دانلود پایان نامه نفوذپذیری و مرحله رشد

دانلود پایان نامه
  • گروه اول: فاکتورهای این گروه شامل خانواده VEGF و آنژیوپویتینها میباشد که این فاکتورها به صورت اختصاصی بر روی سلولهای اندوتلیال عروق اثر میگذارند.
    آنژیوپویتینها: خانوادهای از فاکتورهای رشدی هستند که چهار نوع از آنها تاکنون شناخته شده است (Ang1, Ang2, Ang3, Ang4). آنژیوپویتینها شروع کننده آنژیوژنز نیستند ولی میتوانند باعث پیشرفت و بازسازی یا تخریب عروق گردند، که از میان آنها نقش Ang1 و Ang2 در رگزایی شناخته شدهتر میباشد. آنژیوپویتین یک (Ang1) با اتصال به گیرنده اختصاصی خود (Tie-2) بر روی سلولهای اندوتلیال و فراخوانی پریسایتها باعث استحکام و ثبات عروق شده که منجر به پیشرفت آنژیوژنز شده، در حالی که آنژیوپویتین دو (Ang2) باعث جداشدن اتصال بین سلولهای اندوتلیال و سلولهای عضله صاف شده و از این طریق باعث مهاجرت سلولهای اندوتلیال میشود (53).
    خانواده VEGF: فاکتور رشد اندوتلیال عروقی به عنوان مهمترین فاکتور رشدی در فرایند آنژیوژنز شناخته شده است که در ادامه این فصل به آن پرداخته خواهد شد.
    گروه دوم: فاکتورهای این گروه شامل مولکولهایی است که بیشتر آنها به صورت مستقیم بر روند آنژیوژنز عمل میکنند و شامل چندین سیتوکیناز، شیموکیناز و آنزیمهای آنژیوژنیک هستند، این فاکتورها دامنه وسیعی از سلولهای اطراف سلولهای اندوتلیال را فعال میکنند (52).
    گروه سوم: فاکتورهای آنژیوژنیک این گروه به فاکتورهای عملکننده غیر مستقیم معروف هستند، این فاکتورها با تحت تاثیر قرار دادن و آزاد کردن فاکتورهای عمل کننده مستقیم از ماکروفاژها، سلول اندوتلیال و سلولهای توموری نقش خود را در روند آنژیوژنز ایفا میکنند.TNF-α وTGF-β از مهمترین فاکتورهای این گروه هستند که بیشترین مطالعات بر روی این دو فاکتور صورت گرفته است (52).
    2-6. فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF)
    تاکنون هفت نوع عامل رشد اندوتلیال عروقی شناسایی شدهاند که شامل VEGF-A، VEGF-B، VEGF-C، VEGF-D، VEGF-E، VEGF-F و PIGF میباشند. این فاکتورها نقش مهمی در آنژیوژنز، لنفوژنز و واسکولوژنز ایفا میکنند (24).
    VEGF-A : گلیکوپروتئینی با وزن مولکولی 42-34 کیلودالتون بوده که دارای هفت ایزوفرم است که به ترتیب متشکل از 121، 145، 148، 165، 183، 189 و 206 اسید آمینه هستند. نشان داده شده است که VEGF-A از نظر بیولوژیکی، فعالترین ایزوفرم میباشد و قابلیت اتصال به هر دو گیرنده VEGFR-1 و VEGFR-2 را دارد. در مطالعات آزمایشگاهی (in vitro ) VEGF-165 از لحاظ بیولوژیکی فعالترین و فراوانترین ایزومر VEGF است که نقش بسیار مهمی در آنژیوژنز دارد و تولید آن میتواند تا زمانی که سلول در معرض هایپوکسی یا هایپوگلیسمی قرار دارد تحریک شود (20).
    VEGF-B : این فاکتور رشدی که در سال 1995 کشف شد دارای دو ایزوفرم با 167 و 186 اسیدآمینه میباشد که به ترتیب دارای وزن مولکولی 21 و 32 کیلودالتون هستند. این نوع از VEGF در عضله اسکلتی و قلب به وفور یافت میشود و به نظر میرسد افزایش تولید آن باعث توسعه قلب، چربی قهوهای و عضلات صاف میشود (20).
    VEGF-C : این فاکتور دارای وزن مولکولی 9/46 کیلودالتون و 399 اسید آمینه میباشد که عمدتاً در عضله قلبی، رودهکوچک، غدهی تیروئید و تخمدانها یافت میشود. این لیگاند که در آنژیوژنز و لنفوژنز و ترمیم زخم دخیل است و با اتصال به VEGFR-3و VEGFR-2 نقش خود را ایفا میکند. برخی مطالعات نشان دادهاند هنگامی که VEGF-C بلوکه میشود ترمیم زخم با تاخیر صورت میگیرد (19, 20).
    VEGF-D : این فاکتور رشدی دارای وزن مولکولی 6/40 کیلودالتون و بر روی کروموزم x قرار دارد که عمدتا در تومورهای انسانی پیدا میشود. بافتهای بالغ مخصوصا ششها، روده کوچک، کولون، عضله اسکلتی و قلب سطوح بالایی از VEGF-D را تولید میکنند. VEGF-D عمدتا به گیرنده VEGFR-3 اتصال مییابد، که اکثر این گیرندهها بر روی سلولهای لنفاوی قرار دارند (20).
    VEGF-E : ساختار اسیدآمینهای این لیگاند 25%-19% مشابه VEGF-A است و هیچ پهنهی آشکاری ندارد. این لیگاند تنها در آنژیوژنز پاتولوژیکی که ناشی از عوامل ویروسی باشد دخیل است. VEGF-E دارای فعالیت نفوذپذیری عروقی مشابه باVEGF است و تمایل زیادی در پیوستن به VEGFR-2 دارد. و این فاکتور قادر به تحریک آنژیوژنز در بدن جانداران و تکثیر جوانهزدن سلولهای اندوتلیال در محیط کشت است (19, 20).
    VEGF-F : این نوع از VEGF غیر انسانی (ویروسی) و بسیار شبیه VEGF-A انسانی است. در محیط آزمایشگاهی نشان داده شده است VEGF-E محرکی قوی برای آنژیوژنز است. VEGF-F تمایل شدیدی برای اتصال به VEGFR-2 دارد.
    PIGF : فاکتور رشد جفتی گلیکوپروتئنی هومودایمریک با وزن مولکولی 4/24 کیلودالتون است که حدود 42 درصد از اسید آمینههای VEGF را در بردارد و تمایل زیادی در اتصال به گیرنده پروتئوگلیکان سولفات هپارین دارد. PIGF در چهار ایزوفرم (224، 203، 152، 131) بیان میشود و ساختار سوم آن مشابه VEGF است و نشان داده شده PIGF سیگنالهای VEGF را افزایش میدهد. اگرچه عمدتا نسخهبرداری PIGF در جفت روی میدهد، با این وجود بافتهای معده، پروستات، قلب، عضله اسکلتی، شبکیه چشم، پوست و سلولهای سرطانی سینه قادر به تولید بعضی از ایزوفرمهای PIGF هستند (19).
    2-7. گیرنده های VEGF
    انجام فرآیند آنژیوژنز نیازمند هماهنگی دقیقی بین فاکتورهای رشدی از جمله هماهنگی بین خانواده VEGF و گیرندههای آن است.VEGF نقش خود را با اتصال به سه گیرنده اصلی پروتئینی تیروزین کینازی VEGFR1، VEGFR2 و VEGFR3، دو گیرنده غیر پروتئینی نروپلین-1 و نروپلین-2 و چندین پروتئوگلیکان (که در پلاسما یا ماتریکس خارج سلولی قابلیت اتصال به فاکتورهای محرک آنژیوژنز را دارند) در فرآیندهای رگزایی اعمال میکند (شکل 2-5). در ادامه اشارهای مختصر به گیرندههای VEGF و نقش آنها در آنژیوژنز شده است (19, 20, 54).
    (Flt-1)VEGFR1: این گیرنده دارای وزن مولکولی 210 کیلودالتون، بر روی کروموزوم 13q12 قرار دارد و قابلیت اتصال به VEGF، PIGF و VEGF-B را دارد.VEGFR1 عملکردهای متنوعی دارد که به مرحله رشد و موقعیت سلولهای اندوتلیالی تولیدکننده آن بستگی دارد. این گیرنده نقشی مهم در مهاجرت و تخریب ماتریکس خارج سلولی دارد.
    (KDR/Flk-1)VEGFR2: این گیرنده دارای وزن مولکولی 210 کیلودالتون است که واسط غالب در تحریک مهاجرت سلولهای اندوتلیال به وسیله VEGFاست، ضمنا این گیرنده افزایش دهنده تکثیر، بقا و نفوذپذیری عروقی نیز میباشد.VEGFR2 نسبت به VEGFR1 تمایل کمی به VEGF دارد و با فرمهای دارای وزن مولکولی کم (165-110) VEGF، VEGF-E، فرم کاملا فرآیند شده VEGF-C و VEGF-D اتصال مییابد.
    ( Flt-4)VEGFR3: سومین گیرنده پروتئینی با وزن مولکولی 170 کیلودالتون دارای نقشی کلیدی در بازسازی شبکه عروقی اولیه در جنین است همچنین این گیرنده به فرایند آنژیوژنز و مخصوصا به لنفوژنز در بزرگسالان نیز کمک میکند. تولید VEGFR3 در سلولهای اندوتلیال عروقی روی میدهد سپس تولید آن کاهش مییابد، در نهایت تولید آن به سلولهای لنفاتیک محدود میگردد و نشان داده شده است که در شرایط هایپوکسی بیان VEGFR3 سلولهای جنینی در محیط کشت افزایش یافته است.
    نروپلین-1 و نروپلین-2: نروپلینها گیرنده های غیر پروتئینی خانواده VEGF هستند به طوریکه نروپلین-1 با VEGF165، PIGF152 و هر دو ایزوفرم VEGF-B و نروپلین-2 با VEGF145، VEGF165، PIGF152 و VEGF-C اتصال مییابد. این گلیکوپروتئینها دارای وزن مولکولی 140-120 کیلودالتون هستند. اگرچه نروپلینها اغلب در اعصاب سمپاتیک و اعصاب حسی تولید میشوند با این وجود در شرایط فیزیولوژیک فیبروبلاستهای مغز استخوان، سلولهای چربی، سلولهای ایمنی، استئوبلاستها و سلولهای کلیه قادر به تولید این گیرندهها هستند. تحقیقات نشان دادهاند که نروپلینها نقش محوری در سرطانها دارند و پیشروی سرطانها را با افزایش آنژیوژنز وساطت میکنند (19).
    شکل 2-5. انواع VEGFو گیرندههای آن
    این نوشته در مقالات و پایان نامه ها ارسال شده است. افزودن پیوند یکتا به علاقه‌مندی‌ها.